Los textos originales son todos son en Ingles pero hemos adjuntado una traducción del resumen:
Parasitic worms and inflammatory diseases
2006 P ZACCONE,* Z FEHERVARI,* J M PHILLIPS, D W DUNNE, and A COOKE
Department of Pathology, Cambridge, Reino UnidoAPLICACIÓN TERAPÉUTICA DE PARÁSITOS Y PERSPECTIVAS FUTURAS
Los helmintos están exquisitamente adaptados a eludir y modular la respuesta inmune de mamíferos, y curiosamente similares mecanismos de evasión pueden ser compartidos entre las especies relacionadas lejanamente (véase cuadro 4).
Esto plantea la pregunta obvia de si esta capacidad puede ser explotada con fines terapéuticos.
El creciente cuerpo de datos experimentales y epidemiológicos datos detallados más arriba (ver estudio en Ingles con las Tablas) sugiere que una reducción en las infecciones por helmintos está vinculada al aumento de las tasas de atopia y autoinmunidad.
Esto ofrece la posibilidad real de que los helmintos aplicados en un entorno clínico controlado, podría aliviar la enfermedad inflamatoria y todavía minimizar los efectos adversos del parásito.
De hecho, varios modelos de enfermedad autoinmune han validado el potencial de este enfoque.
Aunque sigue siendo un campo muy pequeño, limitado de ensayos clínicos ya se han llevado a cabo la evaluación de los efectos de la especie porcina whipworm, Trichuris suis, en EII (Enfermedad Inflamatoria Intestinal Crónica) (65).
Los estudios piloto iniciales utilizando la ingestión oral de vivir huevos de T. suis , a intervalos regulares, insinuó en un efecto beneficioso sobre la EII sin efectos secundarios manifestados (62).
Ensayos mayores, incluyendo un doble ciego y controlados con placebo, reveló un alivio eficaz de la enfermedad de Crohn en casi el 80% de los pacientes, pero efecto mucho más modesto en el caso de la colitis ulcerosa (62,66).
Nota de la traducción (62,66) se refiere a unos estudios numerados con estos número y no al %. Los estudios son los siguientes:
62.Summers, RW, et al. Trichuris suis seems to be safe and possibly effective in the treatment of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2003;98:2034–2041. [PubMed]
66.Summers, RW, et al. Trichuris suis therapy for active ulcerative colitis: a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2005;128:825–832. [PubMed]
Cabe señalar que los pacientes que participaron en estos estudios fueron refractarios a las intervenciones estándar, por lo que cualquier efecto beneficioso debe ser bienvenida, pero más grandes ensayos clínicos con una mejor puntuación sería deseable (67).
Un ensayo similar, esta vez utilizando la anquilostomiasis humana (Necator americanus), también se está llevando a cabo en pacientes con enfermedad de Crohn (68).
La advertencia de un parásito en vivo es demasiado evidente. Incluso si el parásito elegido no es capaz de infectar efectivamente al paciente, como es el caso de T. suis, puede haber algunos efectos secundarios adversos, sobre todo cuando los pacientes son tratados con medicinas en relación con inmunosupresores, o en los individuos inmunosuprimidos de otra forma.
En particular, inmunomodulación producida por el parasito puede comprometer la respuesta antitumoral del paciente (69-71).
Para imitar los efectos beneficiosos de la infección por helmintos, sería mucho más deseable utilizar productos, no infecciosos, derivados de ellos.
Aparte de las cuestiones de seguridad, el uso de los productos o en sus helmíntica análogos sintéticos también pueden permitir un mayor nivel de control o incluso inmunomoduladores potencia.
Datos proteómicos emergentes y el progreso constante en el proyecto de secuenciación S. mansoni también seguramente iluminaran la búsqueda de nuevos y eficaces productos inmunomoduladores derivados de los helmintos. (72,73).
Una predicción de la higiene Hipótesis es que el aumento de la tasa de trastornos inflamatorios se debe específicamente a una escasez de la infección durante la infancia, que a su vez temas en la respuesta inmune posterior a la edad adulta una modalidad menos patógena.
En este caso, la dosis terapéutica de un helminto (o productos) para aliviar la enfermedad inflamatoria fulminante en un adulto puede ser relativamente ineficaz.
El repertorio inmune del paciente, tanto innata y adaptativa, ya ha sido configurado por la ausencia de los antígenos del parásito, y está sujeta únicamente a las perturbaciones de importancia relativamente menor.
Esto puede explicar los efectos de la incompleta T. suis infecciones descritas anteriormente.
Un prolongado régimen de tratamiento, la infección con una atenuada de acogida específicos helmíntica, o la exposición durante el supuesto período crítico de la infancia pueden mejorar potencialmente la eficacia de este enfoque.
En algún futuro no muy lejano, puede llegar un día en que todos tomemos “suplementos helmnticos” junto con nuestros ácidos grasos Omega 3, vitaminas y cualquier otra cosa va a hacer una dieta equilibrada moderna.
A proof of concept study establishing Necator americanus in Crohn’s patients and reservoir donors
The emergence of autoimmunity, including Crohn’s disease (CD) where the immune relationship with commensal bacteria is corrupted, has been linked to hygiene.1,2 A gradual decline in endoparasites is but one argument that might explain this phenomenon.3 Weinstock and colleagues have successfully tested the pig whipworm, Trichuris suis, in patients with inflammatory bowel disease (IBD).4,5 However, repeated inoculation was required and concern has been raised that aberrant migration could occur.6 The haematophagous hookworm, Necator americanus (NA), is proposed as an alternative. We have tested if CD patients tolerate hookworm infection, and the practical issues associated with establishing reservoir donors (RDs).Over 700 million people remain infected with hookworms. Infective larvae (L3i) are acquired through skin contact with contaminated soil.7 Auto‐reinfection, direct person to person infection, aberrant migration, and hypobiosis do not occur. Adult worms live in the host small intestine for an average of five years. Infection can be easily terminated with an anthelminthic. Anaemia is the only disease of consequence but is an unusual outcome in properly nourished individuals. Using L3i originally obtained from Madang, Papua New Guinea, but maintained in a healthy researcher in the UK, five CD subjects with longstanding but mostly inactive disease and three RDs each received a carefully measured inoculum (table 1). Subsequently, four additional CD subjects with chronic and mostly active disease were inoculated with L3i cultured from faeces provided by an RD, and the original CD cohort were reinoculated from week 27 to week 30. Ethics approval was granted by the Townsville Health Service District Institutional Ethics Committee. Haematological and clinical measurements are expressed as mean (95% confidence interval).
Crohn’s disease activity index (CDAI) in CD subjects inoculated with infective larvae (L3i). Subsequently, the five CD subjects first inoculated were reinoculated from week 27 to week 30 and four CD subjects with chronic and mostly active (more …)
The inoculation caused a mild itch within five minutes that disappeared after a few days in eight CD subjects and a pruritic rash that lasted two weeks in the RDs, who also developed a painful transient enteropathy. Neither respiratory symptoms nor detectable aberrant migration occurred. In the CD cohort, blood eosinophilia developed from week 5 (mean 2.60×109/l (1.89) v week 1 0.18×109/l (0.10) v week 20 0.59 (0.20)). Patent infection had established by week 20 in all cases. CD activity index (CDAI) remained unchanged until week 17, possibly in part due to a hookworm related enteropathy recognisable because of blood eosinophilia and faecal Charcot‐Leydon crystals.8 After 20 weeks, the IBD questionnaire was improved (mean 151 (14) v 179 (20)) and the four week cumulated CDAI scores was decreased (mean 141 (31) v 87 (15)).9 Haemoglobin fell marginally (week 1 mean 135.6 (7.8) g/l v week 20 129.3 (4.1) g/l). Reinoculation of the five CD subjects first exposed caused no apparent adverse effect. Disease reactivation, as defined by a CDAI >150, occurred in two (CD4, CD5; table 1) after the doses of long term immune suppressive drugs had been reduced. The subject (CD3–7) driven trend was to reduce immune suppression as health improved, a strategy often associated with worsening of symptoms. The five CD subjects first inoculated were in remission at week 45 (fig 1 1). Our pilot study has established a potential for NA, already a fact of life for many millions, as a candidate parasite to inoculate those with autoimmune disease. The natural advantages are lifecycle and migration predictability, ability to control the size of and eliminate a colony, and the parasite’s longevity. Inoculation proved safe, even in immune suppressed patients. Our hope that NA would suppress autoreactivity sufficiently to allow immune suppressive therapy to be stopped was unrealistic. Recent and compelling evidence has shown that IBD is self sustaining.10 It may be that after remission is achieved, endoparasites will offer an alternative or adjunct to immune suppressive therapy, a priority for some people with CD.
Helminths and the modulation of mucosal inflammation
2005 Division of Gastroenterology-Hepatology, Department of Internal Medicine, University of Iowa EEUU
Traducción del resumen e IntroducciónObjeto de revisión:
La Enfermedad inflamatoria intestinal es una enfermedad emergente asociada al desarrollo socioeconómico. La actual epidemia de enfermedades mediadas por el sistema inmune puede ser el resultado de nuestra pérdida de la exposición a gusanos parásitos (helmintos). Esta revisión resume algunos de los últimos resultados que muestran que los helmintos inducen circuitos de regulación que podría prevenir y tratar la enfermedad infamatoria intestinal.Hallazgos recientes:
Enfermedad inflamatoria intestinal parece ser el resultado de una respuesta inmunológica desregulada. Aunque los genes influyen en el riesgo de la enfermedad inflamatoria intestinal, parece que los críticos cambios en nuestro entorno han permitido su expresión. Uno de esos cambios es la erradicación de los helmintos. Los helmintos puede impedir la interleuquina-12, el interferón gamma y el factor de necrosis tumoral α promover la liberación y la interleuquina-10, la transformación del factor de crecimiento β, y las células T reguladoras producción.Los Helmintos pueden prevenir y revertir la inflamación intestinal en modelos con animales de inflamación intestinal enfermedad. En los estudios clínicos, en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, la exposición a los helmintos Trichuris suis reduce la actividad de la enfermedad.
Resumen:
Si albergar helmintos protege contra las enfermedades inmuno-mediadas, estos animales deben considerarse bajo una nueva luz. ¿Hay “buenos” helmintos, además de malos? En lugar de ser considerados como detestables objetos para la erradicación, los helmintos deben ser considerados como útiles , los animales que pueden producir compuestos importantes de ayudan en la terapia de las enfermedades humanas
Trichuris suis therapy in Crohn’s disease
R W Summers1, D E Elliott1, J F Urban, Jr2, R Thompson1 and J V Weinstock1.
College of Medicine, University of Iowa, Iowa City, Iowa, USA
United States Department of Agriculture, Beltsville, Maryland, USATerapia co Trichuris suis en la enfermedad de Crohn.
CONTEXTO: la enfermedad de Crohn es común en los países occidentales altamente industrializados, donde los helmintos son raros y poco frecuentes en las zonas menos desarrolladas del mundo donde la mayoría de las personas llevan gusanos.
Los Helmintos disminuyen la respuesta inmune en los seres humanos naturalmente colonizados y reducen la inflamación de la colitis experimental.
Así pues, la exposición a los helmintos pueden ayudar a prevenir o incluso mejorar la enfermedad de Crohn.
OBJETIVOS: El objetivo del estudio fue determinar la seguridad y la posible eficacia del tratamiento intestinal con helmintos Trichuris suis en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Crohn activa.
PACIENTES: Veintinueve pacientes con enfermedad de Crohn activa, definida por una enfermedad de Crohn índice de actividad (CDAI)> o = 220 se matricularon en este estudio abierto.
MÉTODOS: Todos los pacientes ingieren / 2500 huevos de T suis cada tres semanas durante 24 semanas, y la actividad de la enfermedad estaba controlada por CDAI.
La remisión fue definida como una disminución de CDAI de menos de 150, mientras que una respuesta se definió como una disminución de CDAI de más de 100.
RESULTADOS: En la semana 24, 23 pacientes (79,3%) respondió (descenso de CDAI> 100 puntos o CDAI <150) y 21/29 (72,4%) remitidos (CDAI <150).
Análisis en la semana 12 obtuvieron resultados similares.
No hubo eventos adversos.
CONCLUSIONES: Esta nueva terapia puede ofrecer una única, segura y eficaz alternativa para la gestión de la enfermedad de Crohn.
Estos hallazgos también apoyan la premisa de que la exposición natural a helmintos tales como T suis protege de enfermedades inmunológicas como la enfermedad de Crohn.
Will worms really cure Crohn’s disease?
Gut. 2005 January; 54(1): 6–8.
Traducción del RESUMEN
En conclusión, la infección por helmintos nos proporciona un excelente modelo de un parásito exitoso que es capaz de manipular su medio ambiente dentro del huésped para su provecho. Summers y sus colegas van mas allá utilizando helmintos para conseguir ventajas en su huésped. Es demasiado pronto para determinar si esta forma de tratamiento es segura y eficaz para un mayor número de pacientes con EII, se necesitan más estudios aleatorios controlados para responder a esta pregunta. Sin embargo, lo que estos importantes e innovadores estudios demuestran es la necesidad de una mayor comprensión de la relación anfitrión-helmintos. Esto se está abordando poco a poco, pero casi exclusivamente en modelos animales. De especial interés serán la identificación de antígenos o epítopos responsables de la generación de un entorno tolerante, y los trabajos recientes indican que uno de los candidatos es el schistosome oligosacárido lacto-N-neotetraose.39 Esta molécula, que también está presente en la leche humana, estimula la la expansión de una población celular GR1 +, que crea un entorno inmune Th2 sesgado por el aumento de la producción de IL-10 y TGF-β, y por la dirección de ingenuo células T CD4 + en la vía Th2. Moléculas de este tipo puede representar potencialmente nuevos agentes terapéuticos para enfermedades inflamatorias crónicas como la EII, y por lo tanto pasar por alto la necesidad de inoculación y la infección por helmintos.
Helminths and harmony
J V Weinstock, R Summers and D E Elliott.
Department of Internal Medicine, University of Iowa, Iowa City, IA, USARESUMEN
Los factores ambientales afectan a la distribución mundial de la EII. Apoyado por un volumen creciente de datos epidemiológicos y experimentales, parece plausible que la exposición a helmintos es un factor que protege a las personas de la EII (fig 1). Como se informó por Moreels y colleagues2 en este número de Gut, helmintos proteger ratones de colitis experimental. Muchos factores ayudan a iniciar y mantener las enfermedades inmunológicas. La orientación de uno o unos pocos citocinas en la mayoría de los casos podría no ser suficiente para suprimir permanentemente la actividad de la enfermedad. Helmintos tienen amplias propiedades inmunorreguladora que se desarrolló como parte de la exitosa interacción huésped-parásito. El estudio de helmintos y la forma en que alteran la respuesta inmune del huésped podría dar lugar a nuevas y altamente eficaces estrategias terapéuticas para la EII. Estos estudios también pueden proporcionar nuevos conocimientos en la patogenia de la CD, la UC, y otras nuevas enfermedades inmunológicas.
Estudios con ratones de laboratorio
Concurrent infection with Schistosoma mansoni attenuates inflammation induced changes in colonic morphology, cytokine levels, and smooth muscle contractility of trinitrobenzene sulphonic acid induced colitis in rats.
T G Moreels, R J Nieuwendijk, J G De Man, B Y De Winter, A G Herman, E A Van Marck, P A Pelckmans
Universidad de Antwerp Belgica.
Background and aims: Crohn’s disease, characterised by chronic T helper 1 (Th1) inflammation and dysmotility of the gut, is most prevalent in developed countries. Parasitic infections are most prevalent in
developing countries and induce a T helper 2 (Th2) immune response. We hypothesised that this Th2 immune response protects against Th1 gut inflammation.
Methods: The parasite Schistosoma mansoni induces a transient Th2 immune response in the semipermissive rat host. 2,4,6-Trinitrobenzene sulphonic acid (TNBS) induced colitis is an experimental
EXPOSURE TO SCHISTOSOME EGGS PROTECTS MICE FROM TNBS-INDUCED COLITIS.
Universityof IowaCollegeof Medicine
Abstract
Crohn’s diseaser esults from dysregulated Th1-typemucosal inflammation. Crohn’s diseaseis rareintropical countries, but prevalent in developed countries with Temperate climates where its incidente rose after1 940. Incontrast, exposure to Helminthic parasitesis common in tropical countries,but israre in developed countries.
Helminthic parasites induce immunomodulatory Tcell responses in the host. We hypothesize that immunomodulatory responses due to helmintos may attenuate excessive Th1-type inflammation. To test that hypothesis, mice were exposedto eggs of the helminth Schistosoma mansoni then Challenger drectally with TNBS to induce colitis. Schistosome egg exposure attenuated TNB Scolitis,and protected mice from lethal inflammation. Schistosome egg exposure diminished IFNγ and enhanced IL4 production from α CD3-stimulated Spleen and mesentericlymphnode cells of TNBS-treatedmice. Schistosome egg exposure decreased colonic IFNγbut increased IL10 mRNA expresión in TNBS-treated mice. Intact Stat 6was required for attenuation of colitis. Exposure to helmintos can decreas emurine colonic inflammation.